Однако о своих актерских амбициях девушка не забывала, и вскоре снялась в своей первой роли деревенской девчушки в картине «Человек на Луне» режиссера Дэни Трэнта. За этим, в 1999 году последовало участие в триллере под названием «Лучшие планы», где ей довелось сыграть с Алессандро Ниволой и «Жестокие игры», где молодая актриса снялась с Райаном Филиппом и Сарой Мишель Геллар. Даже самые ранние фильмы с Риз Уизерпун отличаются хорошими сценариями и отличным качеством. Но мировое признание ей принесло участие в картине «Блондинка в законе» Роберта Лукетича, это была искромётная комедия по одноименному роману Аманды Браун. За эту роль молодая актриса была номинирована на «Золотой Глобус». Это случилось в 2002-м. А в 2006 она уже получает «Оскара» за свою роль в фильме «Переступить черту». И не только «Оскара», это был вал наград – и «Золотой Глобус», и BAFTA и награда Гильдии киноактёров США. В фильме Риз Уизерпун сыграла подругу звезды кантри 40-вых – 60-тых годов Джонни Кэша, которую звали Джун Картер.
Личная жизнь Риз Уизерспун вполне сложилась. У нее было два брака. Первый с Райаном Филлиппом, от которого у нее дочь Ава Элизабет и сына Дикон Риз. А второй с агентом Джимм Томом, за которого она вышла замуж в 2011-м, а через год у пары появился сын Тенниси Джеймс Тот. Риз Уизерспун не чужда и общественной деятельности. Она участвует в фонде, который занимается сбором одежды для обездоленных детей.