Хотя ее фамилия имеет итальянские корни, Кейли Кристин Куоко родилась в Штатах, а именно в самом кинематографическом штате Калифорнии. Но вот ее отец – реальный итальянец, который переехал в США на постоянное место жительство и очень успешно занялся куплей-продажей недвижимости. Мать девочки является интерьерным декоратором, так что художественное восприятие мира было свойственно атмосфере их семьи. Уже в детском возрасте она начала активно сниматься, а ее дебют состоялся, когда девочке было десять лет. Кроме актерской деятельности, она активно занималась спортом, и это ей удавалось тоже очень хорошо, так что довольно скоро она оказалась в национальном рейтинге непрофессиональных теннисисток. Но в шестнадцатилетнем возрасте, девушке пришлось сделать профессиональный выбор, и она решила оставить спорт и сосредоточиться на своей экранной карьере.
Фильмы с Кейли Кристин Куоко появились на экране еще в 1995 году, когда состоялся ее дебют в картине «Виртуозность», где десятилетней начинающей актрисе довелось поработать с Расселом Кроу и Дензелом Вашингтоном. Далее были менее запоминающиеся появления в небольших ролях в нескольких проходящих лентах.
В 2002-м ей предложили поучаствовать в ее первом сериальном проекте под названием «Восемь простых правил для друга моей дочери-подростка». Именно в этот момент, ей пришлось отказаться от тенниса, и не даром, поскольку после этого юную звезду начали активно приглашать в различные телевизионные шоу, и появился целый ряд сериалов с Кейли Кристин Куоко.
Профессиональный прорыв состоялся в 2007-м, когда запустили проект, ставший для Кейли Кристин Куоко звездным – «Теория большого взрыва».
После нескольких неудачных романов с актерами, девушка в 2013-м вышла замуж за известного теннисиста Райаном Свитингом, однако брак не пережил трехлетнего рубежа, и в 2016-м они развелись.