Детство Джеймса нельзя назвать безоблачным. Мальчик рос хулиганистым и, начиная с 13-и лет не раз сталкивался с представителями закона за разрисовывание стен (граффити), воровство в магазинах парфюмерных изделий, распитие спиртных напитков. Родители не в силах справиться с пареньком даже отдали его под опеку государства на некоторое время. После этого, Джеймс наконец справился с собой, взял себя в руки и стал вести себя прилично. Начал посещать без прогулов школу и хорошо учиться.
В школе Пало-Альто, где парень заканчивал обучение в старших классах, он много внимания уделял математике и ни одна театральная школьная постановка не обходилась без его участия. В 1996-м Джеймс поехал в Лос-Анджелес, где поступил в Калифорнийский университет предполагая изучать литературу и иностранные языки. Однако, обуреваемый театральной жаждой, спустя год, он бросил учёбу в универе и пошёл на курсы актёрского мастерства. Только спустя годы, уже став довольно известным актёром Джеймс Франко всё-таки продолжил учёбу в Колумбийском университете получив специальность драматурга. Также окончил Нью-Йоркский университет по специальности режиссёр и это ещё не всё. Он как-будто навёрстывая упущенные школьные годы проучился в колледже Сев. Каролины, совершенствуя поэтическое мастерство, вкупе с литературным творчеством.
Поначалу актёра можно было видеть в телефильмах и сериалах лишь эпизодически, а главную роль Джеймс получил в молодёжном сериале «Хулиганы и ботаны» (1999 — 2000 гг.). Он сыграл в восемнадцати эпизодах данного сериала. В большое кино актёр пришёл в 1999-м - фильм «Нецелованная». А в «нулевых» Франко уже получил главную роль в комедийной ленте «Любой ценой». И это было началом его, всё возрастающей популярности и востребованности.
Франко, после выхода на экраны трёх частей «Паука», чтобы не застрять в одном амплуа, стал браться за разноплановые роли. Вместе с Робертом де Ниро снялся в психологическом драматическом фильме «Последнее дело Ламарки», потом появился в военно-драматическом фильме «Великий рейд», далее попробовал себя в мелодраматической картине «Тристан и Изольда», а для боевика «Эскадрилья «Лафайет» он даже выучился на пилота и получил права.
Из-за сильной занятости актёра у него пока не складывается личная жизнь. Некоторое время он встречался с Марлой Соколофф, далее была Эшли Артман, в течение пяти лет Франко поддерживал отношения с Анной О Райли, с которой он расстался в 2011-м, а после были отношения с Агнесс Дейн.