Она родом из штата Колорадо, из небольшого города Литтлтона, где прошло ее детство, и там же она получила среднее образование, после чего подалась в Нью-Йорк и поступила там в колледж, и одновременно с учебой начала активно сниматься в различных телевизионных проектах, так что в то самое время появилось несколько сериалов с Мелиссой Бенойст, среди которых «Закон и порядок: Специальный корпус» и «Закон и порядок: Преступное намерение», а так же «Хорошая жена» и «Голубая кровь».
В 2012 году она получила приглашение в каст четвертого сезона проекта «Хор» на канале Fox, и это было настоящим прорывом в ее карьере, который отметили и критики, отметив актрису по версии Е! именно в номинации «прорыв года». Это привело к тому, что ее ввели в регулярный состав проекта. Однако в 2014-м она вместе с еще несколькими актерами ушла из этого шоу.
В том же году Мелисса Бенойст решила попробовать себя в независимом кинематографе и получила роль в картине «Одержимость», которая была отмечена несколькими наградами, а сама актриса была замечена специалистами и получила очень неплохую критику. Это обстоятельство весьма повлияло на то, что актрисе начали предлагать участие в очень интересных проектах и начали появляться фильмы с Мелиссой Бенойст, среди которых и «Дальняя дорога», где она сыграла подругу главной героини и вновь получила очень лестные критические отзывы в прессе. Так Мелисса Бенойст прошла путь к своей первой центральной роли в сериале канала CBS «Супергёрл», при этом обошла на кастинге много других весьма успешных актрис. Это стало поворотной точкой в ее карьере, поскольку после этого предположений по поводу главных ролей весьма прибавилось.
Со своим будущим мужем актером Блейком Дженнером Мелисса Бенойст познакомилась еще на сериале «Хор». Провстречавшись три года влюбленные решили оформить свои отношения и поженились в 2015 году, однако уже через год пара рассталась, при этом Мелисса сама подала на развод, мотивируя непримиримыми разногласиями, правда, не углубляясь в их конкретику.
Сейчас актриса встречается с Крисом Вудом, с которым они вместе снимаются в «Супергёрл».