Наташа Лежеро родилась в небольшом городке Рокфорд в штате Иллинойс. Ее родители родом из Италии и Швеции. Наташа была воспитана, как католичка, однако уже будучи взрослой, она перешла в иудаизм, что сделала себе тест ДНК и выяснила, что на шесть процентов в ней течет кровь людей, проживающих к югу от Сахары.
Еще учась в средней школе, в десятилетнем возрасте Наташа начала подрабатывать продавцом в продуктовом магазине, а кроме того тогда же началась и ее артистическая карьера, поскольку она с удовольствием развлекала покупателей своими смешными рассказами. Окончив школу, Наташа Леджеро поступила в Иллинойский университет, в котором проучилась два года, и еще один семестр стажировалась в Британии. Еще в университете она прошла кастинг на роль Стеллы Адлер в мюзикле Чикаго, ради чего переехала в Нью-Йорк. Там она так же поступила в консерваторию, в которой отучилась два года. Затем год прожила в Австралии, отправившись туда за своим бой-френдом, потом, вернувшись в Нью-Йорк окончила Хантер-колледж по курсу театральной критики. А потом отправилась в Лос-Анджелес.
Сериалы с Наташей Леджеро начали появляться с конца девяностых, но успех пришел вначале 2000-х, когда она снлась в таких проектах, как «Замедленной развитие» (2003) и «В Филадельфии всегда солнечно» (2005). После этого в проекты посыпались один за другим. Появились и работы для большого экрана, например, критики отметили такие фильмы с Наташей Леджеро, как «Гей рбот» и «Хроники экзорциста» 2005 и 2007 годов соответственно. И все же более Наташу Леджеро знают по сериалам, где она всегда играла комедийные роли. Это привело ее и в телевизионные юмористические шоу, естественным образом преобразовав в стэнд-ап комика.
И даже замуж Наташа вышла за комика Моше Кашера.