Тоби выглядел удивительно молодо и поэтому очень долго ему предлагали роли подростков и юношей, даже тогда когда он уже вышел из нежного возраста. Но в основном его можно было увидеть лишь в телевизионных сериалах и фильмах. Дебютом на большом экране стал фильм «Жизнь этого парня», где Тоби снялся на пару с Леонардо Ди Каприо. Так как они дружили в реальной жизни, то в картине сыграли друзей более чем правдиво. Это было в 1993-м. А в 1999-м, на экраны вышла фэнтезийная романтическая кинолента «Плезантвиль» с участием Тоби Магуайра. Он появился в образе замкнутого, угрюмого подростка. Эта роль принесла актёру известность и премию «Сатурн».
Для того чтобы получше вжиться в персонаж по имени Питер Паркер, актёр очень тщательно изучал жизнь насекомых при поддержке специалистов, учился скалолазанию, боевым искусствам и даже подверг себя специализированной диете.
Кстати, Тоби Магуайр с девятнадцатилетнего возраста не пьёт спиртного, не одевает кожаных и меховых изделий, не употребляет молочные продукты и не ест мяса, поэтому для того чтобы снять сцену где он с удовольствием ест хот-дог, вместо мясной начинки в тесто положили специальный сыр для веганов — тофу. Далее вышло ещё два «Паука», но они были приняты кинокритиками более чем прохладно, хотя «Человек-паук 2», а также ««Человек-паук 3: Враг в отражении» довольно неплохо прошли в прокате. Благодаря «Пауку» Тоби наконец удалось выдвинуться на первый план и в некоторой степени даже затмить своего друга Леонардо.
Актёр женат, имеет двоих детей — девочку Руби Свитхарт, и мальчика Отиса Тобиаса.
С 2004-го актёр начал принимать участие в проф.турнирах по покеру.